Alyssa Jayne Milano est née le 19 décembre 1972 dans le quartier de Brooklyn à New York. Elle est la fille de parents italo-américains: Tom, un éditeur de musique de films, et Lyn, styliste de mode. Elle a été élevée dans une modestemaison de Staten Island, en plein cœur de Brooklyn (banlieue ouvrière).
Alyssa a commencé sa carrière artistique par la danse (à l'âge de deux ans). La première fois qu'elle est montée sur scène c'était à l'occasion de son premier spectacle et elle n'avait que quatre ans.
C'est à l'âge de sept ans, après avoir vu la comédie musicale
Annie, qui triomphe à Broadway depuis 1977, qu'elle décide de devenir actrice. Alyssa obtient son premier rôle au théâtre dans cette même comédie musicale. Elle est alors âgée de huit ans. Accompagnée par sa mère, qui a décidé de sacrifier sa carrière pour gérer celle de sa fille, elle part alors en tournée à travers les États-Unis avec sa troupe pendant dix-huit mois.
Le 24 octobre 1982, sa mère donne naissance à un petit garçon prénommé Cory.
En 1983, elle décroche le rôle qui va la rendre célèbre: celui de Samantha Micelli dans la sitcom
Madame est servie, diffusée aux États-Unis sur ABC à partir de 1984. Sa famille s'installe à Hollywood où la série est tournée. Elle fait ses débuts au cinéma dans
Tendres années (
Old Enough) puis elle incarne la fille d'Arnold Schwarzenegger dans
Commando en 1985.
Aux débuts des années 1990, elle revient au théâtre puis tourne des téléfilms et enfin se lance dans la chanson. Elle enregistre ainsi cinq albums qui font un carton au Japon.
En 1992,
Madame est servie s'arrête après huit saisons. Bien décidée à faire oublier l'image de « petite fille sage » qui lui colle à la peau, Alyssa fait sensation en apparaissant dénudée dans plusieurs films et notamment dans
L'étreinte du vampire (
Embrace of the Vampire) en 1994 et
Lily - fleur de poison 2 (
Poison Ivy II) en 1996.
En 1997, elle fait son grand retour à la télévision avec
Melrose Place, série produite par Aaron Spelling. Appelée en renfort avec l'acteur David Charvet pour « booster » un peu l'audience, elle signe au départ pour six épisodes. Elle en tournera finalement quarante.
En 1998, Aaron Spelling lui propose de venir compléter son nouveau trio de
Charmed aux côtés de Shannen Doherty et d'Holly Marie Combs. Elle y joue le rôle de Phoebe Halliwell. La série est un véritable succès à travers le monde et relance ainsi la carrière de l'actrice.
Le 1er janvier 1999, elle épouse Cinjun Tate, le chanteur du groupe Remy Zero mais divorce le 22 novembre de la même année.
En
2001, la presse s'empare de son conflit désormais ouvert avec sa partenaire de Charmed, Shannen Doherty. Les relations plus que tendues entre les deux actrices menacent l'avenir de la série. La WB, chaîne qui diffuse Charmed aux États-Unis, s'inquiète tout comme les fans de la série. Finalement, les producteurs décident de se séparer de Shannen Doherty qui est remplacée par l'actrice Rose McGowan.
En 2003, elle devient ambassadrice de l'UNICEF. Prenant ce rôle très à coeur, elle se rend en Angola en 2004 puis en Inde en 2005 où elle porte secours aux populations pauvres (surtout les enfants) touchées par la pauvreté et les maladies.
En 2006, Charmed s'arrête après huit saisons.Alyssa vient de lancer une ligne de vêtements destinée aux jeunes femmes supportrices de intitulée
Touch by Alyssa Milano Une ligne de bijoux et accessoires pour les fans de baseball portant la même marque devrait prochainement voir le jour.
Elle devait jouer dans
Me and Everyone Else, une comédie pour la chaîne américaine ABC mais le projet n'a pas été retenu. Elle avait décroché le rôle principal dans une autre série intitulée
Reinventing the Wheelers, toujours pour la ABC mais la chaîne américaine ne l'a pas non plus gardée. On la retrouvera cependant dans deux films:
The Blue Hour et
Pathology où elle joue aux côtés de l'acteur Milo Ventimiglia.
En 2008, elle joue aux côtés de Milo Ventimiglia dans
Pathology et obtient le rôle principal d'un téléfilm de la chaîne américaine Lifetime intitulé
Une femme de cran. À la mi-saison, alors qu'elle devait être l'héroïne de
Single with Parents, une nouvelle série télévisée du réseau américain ABC, la chaîne se rétracte une nouvelle fois.
Début 2009, elle publie un livre sur le baseball intitulé
Safe at Home: Confessions of a Baseball Fanatic, et se marie le 15 août à David Bugliari, un agent artistique. Elle joue en 2010 dans la comédie romantique
My Girlfriend's Boyfriend aux côtés de Christoppher Gorham et Michael Landes, et devient l'héroïne d'une toute nouvelle série d'ABC intitulée
Romantically Challenged mais celle-ci est annulée après la diffusion de seulement quatre épisodes.
Elle donne naissance à son premier enfant, Milo Thomas, le 31 août 2011